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Dirección editorial: Dra. Adriana O. DONATO

Terapias génicas

 

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Enf. de Gaucher
Sínd. de Hunter
Mal de Parkinson
Cáncer de pulmón
Sínd. de Williams
Insuficiencia cardíaca
Córnea

 

La terapia génica puede realizarse por tres métodos distintos:

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Ex vivo, cuando la corrección del defecto genético se realiza en el laboratorio en las células extraídas del paciente que posteriormente son reintegradas al organismo (por ejemplo, el síndrome de inmunodeficiencia combinada severa producida por deficiencia de la adenosina desaminasa, ADA, en los llamados “niños burbuja”)

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In situ, cuando la modificación genética de las células del paciente se realiza introduciendo el ADN (los genes terapéuticos) directamente en el propio órgano defectuoso del individuo (por ejemplo, en el caso de la fibrosis quística, la distrofia muscular de Duchenne o la supresión de tumores por “suicidio” celular)

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In vivo, cuando se hace llegar en vectores adecuados los genes terapéuticos a las células defectuosas a corregir a través del torrente circulatorio (por ejemplo, por inyección intravenosa). Otra posibilidad sería la de utilizar las células de la piel con un propósito bien distinto: la síntesis y secreción de proteínas que son producidas normalmente en un tipo de células pero que son transportadas en el plasma sanguíneo para uso de otras células, lo habitual es recurrir a la ayuda de algún vector que facilite el proceso de transferencia del gen y permita la entrada y localización intracelular del mismo, de tal suerte que éste resulte en un gen funcionante. Así mismo, es importante recurrir a vectores con destino específico dentro del organismo lo cual permite la entrega celular selectiva del gen en un determinado órgano o tejido, sin requerir para ello procedimientos traumáticos o quirúrgicos.. Así, en principio, implantes de células de la piel podrían corregir enfermedades tales como la hemofilia o las enfermedades de Alzheimer o de Parkinson.

Teóricamente, la terapia génica utiliza varias técnicas:

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por inserción génica, mediante la cual se introduce en las células una nueva versión normal del gen defectuoso sin modificar éste;

Cuadro 1 Técnicas de inserción génica

Método

Técnica

Métodos físicos

Microinyección

Electroporación

Microproyectiles

Métodos químicos

Fosfato cálcico

Policationes

Lípidos

Liposomas

Membranas derivadas de eritrocitos

Vectores virales

Retrovirus

Adenovirus o virus asociados (AAV)

Herpetovirus

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por modificación génica, en este caso el gen defectuoso es normalizado por mutagénesis dirigida;

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por cirugía génica, sustituyendo el gen defectuoso por su versión normal.

Dependiendo de las características de la célula, del tejido o del órgano a modificar se opta por una manipulación in vitro u otra in vivo, con o sin reimplantación de las células modificadas. En los ensayos de transferencia genética, el gen normal (ADNc) es clonado en un vector de expresión -un agente que transporta el ADNc al tejido diana donde, bajo la regulación de un promotor (parte de la secuencia de ADN que activa al gen) se hace activo. Estos elementos de expresión son construidos normalmente en virus capaces de reproducirse con ayuda de una línea celular. El empleo de virus modificados parece altamente efectivo en la distribución del gen hasta el lugar elegido, pero no puede replicarse. Por eso los retrovirus son el vector preferido, aunque últimamente se han comenzado a utilizar adenovirus y virus herpes como agentes diseminadores eficaces. La elección de una manipulación in vivo o in vitro condiciona la del sistema de transferencia del gen:

  1. Un tipo de terapia génica se basa en modificar genéticamente in vitro un conjunto de células que forman un "organoide", especie de microfábrica que, una vez implantado en el organismo, produce la proteína necesaria, la cual llega hasta el organismo donde se necesita por el torrente sanguíneo.

  2. Cuando el objetivo son células o tejidos que pueden renovarse a partir de células precursoras como las del tejido hematopoyético (la médula ósea), la piel (queratinocitos y fibroblastos), los endotelios (recubren la cara interna de los vasos sanguíneos y linfáticos), el hígado y los músculos (mioblastos), se extraen y cultivan las células y son expuestas a la acción de un retrovirus que les transfiere el gen. Al dividirse, transmiten el transgén a las células hijas. Sólo se reinyectan al paciente aquellas células en las que el transgén se ha integrado y funciona correctamente. Esta estrategia ex vivo empleando vectores construidos a partir de retrovirus es la más utilizada recientemente contra ciertos tipos de cáncer.

Para células quiescentes (completamente diferenciadas y que se dividen poco o nada) y las asociadas a funciones mecánicas o estructurales (músculo estriado, músculo cardíaco o pulmones) se sigue la estrategia in vivo, aplicada con cierto éxito a una enfermedad pulmonar -la mucoviscidosis- y en principio adecuada para enfermedades neuromusculares o neurodegenerativas. Los vectores adenovíricos y otros sintéticos como los liposomas son los más adecuados en estos casos.

Cuadro 2 Protocolos de terapia génica aprobados en los Estados Unidos

I. ENFERMEDADES HEREDITARIAS

Enfermedad

Gen suministrado

Tejido diana

Vector

Enfisema pulmonar

a-1-antitripsina

Tracto respiratorio

Liposomas

Fibrosis quística

CFTR

Tracto respiratorio

Adenovirus

AAV

Liposomas

Hipercolesterolemia familiar

Receptor LMW de lipoproteínas

Hepatocitos

Retrovirus

Inmunodeficiencia combinada severa (SCID) (“niños burbuja”)

Adenosina desaminasa

Linfocitos

Células progenitoras hematopoiéticas

Retrovirus

II. ENFERMEDADES ADQUIRIDAS

Enfermedad

Gen suministrado

Tejido diana

Vector

SIDA (infección por VIH)

Ribozimas

ARN antisentido

Anticuerpos

Linfocitos

Retrovirus

Restenosis                      (Arterias periféricas)

Factor tumoral de angiogénesis

Células endoteliales

Plásmidos

Cáncer

Genes supresores de tumores

HTK-ganciclovir

Factor de necrosis tumoral

Interferón

Pulmón, hígado                 


Cerebro

TILs

Melanoma                     

Retrovirus,     Adenovirus

Retrovirus

Retrovirus

Retrovirus

Fuente: Lacadena Calero, R. Genética. Universidad Complutense (Madrid-España). 1999

 

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Última modificación: 12 de Mayo de 2007.